血腦屏障（BBB）是指調(diào)節(jié)血液和大腦之間分子交換的物理和代謝屏障，主要由高度特化的內(nèi)皮細胞、周細胞和星形膠質(zhì)細胞的足部組成。對于大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òX癌、中風、自閉癥和阿爾茨海默?。┑闹委煟幬锏寞熜邢?，這是由于藥物通過血腦屏障的穿透力差。

不幸的是，動物模型通常在屏障緊密性、轉(zhuǎn)運蛋白表達和代謝活性方面表現(xiàn)出物種差異。因此，動物模型的預測結(jié)果不能直接外推到人類身上。此外，動物實驗成本高，耗時長，藥物的高通量篩選和機制研究很難在動物模型上進行。因此，迫切需要開發(fā)替代模型來更好地預測血腦屏障的藥物滲透性，促進神經(jīng)治療的發(fā)展。

最常用的體外血腦屏障模型是在Transwell上培養(yǎng)一層腦微血管內(nèi)皮細胞（BMECs）。然而，Transwell的這種靜態(tài)培養(yǎng)缺乏機械力，保持了較大的液細胞體積比，導致細胞環(huán)境中的信號不穩(wěn)定和不可控。此外，流體剪切應力作用于BMECs，對細胞生長、屏障功能、轉(zhuǎn)運蛋白表達和藥物滲透性有顯著影響。與基于Transwell的體外血腦屏障模型相反，器官芯片（Organ-on-a-chip，OOC）技術(shù)是一種構(gòu)建血腦屏障模型的動態(tài)培養(yǎng)平臺，具有可控的生化和生物力學微環(huán)境的優(yōu)勢。

近日，北京大學艾曉妮、屠鵬飛團隊設(shè)計了一個高通量恒速率灌注陣列芯片（cPAC），并基于該芯片構(gòu)建了用于藥物滲透性篩選的血腦屏障器官芯片模型。該成果以“Constant-rate perfused array chip for high-throughput screening of drug permeability through brain endothelium”為題，發(fā)表在英國皇家化學會期刊Lab on a Chip上，并入選為期刊的封底文章。

恒速率灌注陣列芯片（cPAC）的照片和原理圖

研究結(jié)果表明，該恒速率灌注陣列芯片能通過重力作用實現(xiàn)恒流、高通量的灌注；同時兼容跨膜電阻儀，可實現(xiàn)屏障功能的實時監(jiān)測。

恒速率灌注陣列芯片（cPAC）上流體流速和剪切應力的表征

與靜態(tài)Transwell培養(yǎng)的血腦屏障模型相比，高仿生血腦屏障器官芯片模型具有更強的屏障、轉(zhuǎn)運外排和可逆滲透功能。

恒速率灌注陣列芯片（cPAC）和Transwell培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細胞模型屏障功能的比較

此外，研究結(jié)果表明，不同藥物在血腦屏障器官芯片模型上的透腦能力（Papp）與體內(nèi)具有極高的一致性，相關(guān)系數(shù)R2大于0.99。

體外模型與體內(nèi)模型藥物透腦能力的相關(guān)性

在此基礎(chǔ)上，研究人員構(gòu)建了血腦屏障-腫瘤串聯(lián)器官芯片模型，可以同時評價藥物的透腦能力和抗腦腫瘤藥效，對TKI抑制劑治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的預測結(jié)果與體內(nèi)模型高度一致。

同時評價模型藥物對人腦微血管內(nèi)皮細胞（hBMECs）的透過性、抗膠質(zhì)瘤療效和細胞毒性

綜上所述，該研究開發(fā)的恒速率灌注陣列芯片和血腦屏障模型為創(chuàng)新藥物的透腦能力評價和機制研究提供創(chuàng)新技術(shù)平臺，有望加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)，目前已在北京大橡科技有限公司應用轉(zhuǎn)化。

審核編輯：劉清